Содержание
В течение последних десяти лет произошел значительный прогресс в ревматологической фармакологии. Это связано с внедрением новых технологий, основанных на применении лекарств — блокаторов цитокинов, ответственных за развитие воспалительного процесса при ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА). Применение таких препаратов дает возможность достигать ремиссии у тех больных, которые ранее не отвечали на традиционную базовую терапию, и предотвращать дальнейшее развитие инвалидизации детей с этим заболеванием.
При лечении больных тяжелыми формами ювенильного ревматоидного артрита возникает много вопросов.
- Что дальше в лечении?
- Когда сделать следующий шаг в изменении терапии?
- Когда начинать биологическую терапию?
Опыт биологического лечения в педиатрической практике очень невелик. На сегодняшний день нет четко определенных показаний к назначению биологической терапии у больных и отсутствуют рекомендации по продолжительности проведения биологической терапии.
Современный выбор лечения базируется в основном на компромиссе между тяжестью заболевания, прогностическими факторами, доказанной эффективностью препарата и риском развития побочных эффектов. Кроме того, в последние годы наблюдается тенденция к раннему агрессивному лечению ЮРА, поскольку задержка в достижении терапевтического контроля над болезнью приводит к получению худших результатов терапии.
Эффективность базовых медпрепаратов для контроля за ревматическими заболеваниями давно доказана во многих плацебо-контролируемых исследованиях. Главный акцент при терапии ювенильного ревматоидного артрита делают на выборе базового препарата и установлении срока его назначения.
Внутрисуставное (в/с) введение кортикостероидов и симптоматическое лечение НПВП иногда бывает достаточным для больных олигоартикулярной формой или служит мостиком для терапии перед началом успешного действия базовых препаратов.
Первичное назначение базовых препаратов рекомендуется для больных полиартикулярной формой и больных с системным течением болезни. Проблемы с выбором лечения возникают при неэффективности длительного применения базовых препаратов. Речь идет о категории больных с рефрактерным течением. Собственно, это та проблема, которая побуждает проводить дальнейшие исследования с целью поиска новых технологий, которые смогут не только контролировать ревматический процесс, но и излечивать больных ЮРА.
Ниже рассмотрим медикаменты и терапевтические методы, которые сегодня используются в мире для терапии данной патологии, а также лекарства, эффективность которых продолжают активно изучать во многих исследованиях.
Традиционные базовые препараты
Метотрексат
На сегодня метотрексат (далее — МТ) является основным базовым препаратом и «золотым стандартом» базовой терапии. Собственно, широкое применение МТ в клинической практике для лечения ювенильного ревматоидного артрита позволило оптимистично переоценить прогноз этого заболевания.
Применение фолиевой кислоты через 24 часа после применения МТ уменьшает побочные реакции, не влияя на эффективность, как показано в рандомизированном контролируемом исследовании у взрослых. У больных ЮРА, которые не достигли улучшения при применении низких и средних доз МТ, возможно увеличение дозы. Контролируемое исследование более высоких доз показало дозозависимое повышение эффективности препарата, вплоть до еженедельной дозы 20 мг / м2. В то же время дальнейшее увеличение дозы МТ до 30 мг / м2 уже не повышали эффективности лечения. Метотрексат является эффективным у больных олигоартикулярной и полиартикулярной формами заболевания. У пациентов с системным течением МТ влияет только на проявления артрита, и не влияет на системные проявления заболевания.
При достижении ремиссии применяют разработанные стратегии остановки лечения. МТ рекомендуется отменять через 1 год после достижения ремиссии.
Лефлуномид
В проведенном двойном слепом контролируемом исследовании продемонстрирована высокая эффективность лефлуномида по сравнению с МТ при лечении полиартикулярного артрита. Рекомендуемая дозировка лефлуномида составляет 10 мг для детей массой до 20 кг, с массой тела от 20 до 40 кг — 15 мг в сутки (а именно 10 мг и 20 мг поочередно), а с массой 40 кг и выше — 20 мг в сутки. Однако у около половины больных, получающих лечение МТ или лефлуномидом, присутствует активность ЮРА, что указывает на ограниченный ответ полиартикулярного вида патологии на эти лекарства. Лефлуномид до сих пор является недозволенным для лечения этой болезни и используется только у детей, которые имели побочные эффекты при применении МТ. Таким образом, клинический опыт применения лефлуномида невелик.
Сульфасалазин
Сульфасалазин продемонстрировал свою результативность в лечении HLA-B27-положительных больных, то есть пациентов с энтезит-артритом. Максимальная терапевтическая доза сульфасалазина составляет 50 мг / кг / сут. Сочетание сульфасалазина с МТ или противомалярийными препаратами не было эффективнее применения только МТ. Таким образом, на сегодняшний день нет доказательств в поддержку комбинированного лечения полиартикулярного артрита.
У больных энтезит-ассоциированным артритом продемонстрированы преимущества в эффективности сульфасалазина по сравнению с плацебо. Итак, у больных энтезит-ассоциированной формой, не ответивших на терапию НПВП и внутрисуставные введения, для дальнейшего лечения используют сульфасалазин. Считается, что целесообразно использовать сульфасалазин у больных энтезит-артритом с повреждением менее четырех суставов. У больных с полиартикулярным ходом энтезит-артрита терапевтической альтернативой считают МТ. Сульфасалазин не одобрен для лечения детей до 6 лет и не должен использоваться для лечения системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита.
Терапия МТ, лефлуномидом или сульфасалазином часто неэффективна, особенно у больных полиартикулярным и системным видами.
Анализируя результаты рандомизированных исследований, можно говорить о том, что у около 50% больных имеются клинические проявления активности заболевания, несмотря на проведение длительного лечения. Это стало поводом для поиска более эффективного лечения тех больных, у которых не удалось достичь ремиссии болезни.
Биологические базовые препараты
Ингибирование TNF
Десять лет назад был применен новый способ лечения, который назвали биологическим. Впервые начали использовать ингибиторы TNF (фактора некроза опухолей), эффективность которых была продемонстрирована у больных полиартикулярным артритом.
В мире одобренными к лечению больных ревматоидным артритом (РА) являются химерные моноклональные антитела к TNF (инфликсимаб), полностью человеческие рекомбинантные моноклональные антитела к TNF (адалимумаб и голимумаб) и гибридный белок, включающий два рецептора растворимого TNF (этанерцепт).
Однако существуют определенные различия в механизмах действия и применении этих препаратов.
Этанерцепт связывается с молекулой TNF, блокируя ее дальнейшее взаимодействие с рецептором на поверхности клеток. Моноклональные антитела связывают TNF не только тогда, когда он свободно циркулирует в сыворотке крови, как это делает этанерцепт, но и когда TNF соединен с поверхностью клетки.
Кроме того, эти лекарства отличаются по своему сродству к TNF и по продолжительности их биологического полураспада в плазме. Для этанерцепта это 4-5 дней, для инфликсимаба — 8-10 дней и 12-14 дней — для адалимумаба.
Соответственно, рекомендуют различные интервалы их использования:
- для этанерцепта — 3-7 дней,
- для инфликсимаба — 28-56 дней
- и для адалимумаба — 7-14 дней.
Адалимумаб, голимумаб и инфликсимаб оказались эффективными в лечении хронических воспалительных патологий кишечника, в то время как этанерцепт при этих заболеваниях является неэффективным.
Этанерцепт, адалимумаб, голимумаб и цертолизумаб можно самостоятельно вводить подкожно в домашних условиях.
Из-за высокой вероятности развития побочных воздействий при введении инфликсимаба препарат должен вводиться только в стационарных условиях.
Этанерцепт (Энбрел)
Этанерцепт — это гибридный белок, складывающийся из двух рецепторов TNF- (TNF- 2/75) с добавлением Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина G. То есть этанерцепт состоит полностью из человеческих молекул, но в целом является искусственно созданным белком.
С 1999 года этанерцепт используется для лечения ЮРА в США и с 2000 года — в странах ЕС.
Этанерцепт применяют для лечения детей в возрасте от 4-х лет уже более десятилетия. Такой длительный опыт использования этанерцепта в педиатрической ревматологии свидетельствует об эффективности этого препарата при удовлетворительном профиле безопасности.
Эффективность этанерцепта при ювенильном ревматоидном артрите зависит от клинического варианта течения патологии.
У 80% больных полиартикулярным вариантом и у 30-50% больных системным вариантом достигают хорошего терапевтического ответа.
Поэтому показанием к применению этанерцепта является полиартикулярный вариант патологии с тяжелым или среднетяжелым течением после неэффективного применения МТ.
Частота побочных эффектов и серьезных инфекций при использовании этанерцепта была низкой даже на фоне длительного лечения. Особое внимание привлекали сообщения о возникновении инфекционных заболеваний, других аутоиммунных патологий (например демиелинизирующих патологий, увеита, болезни Крона), а также о развитии злокачественных болезней на фоне терапии этанерцептом. К этому времени отсутствуют данные о возможной связи между возникновением злокачественных опухолей и применением этанерцепта. Известно, что все больные ЮРА имеют более высокий риск формирования злокачественных образований, особенно лимфомы, в сравнении с контрольной группой здоровых детей.
Этанерцепт вводят подкожно с расчетом дозы 0,4 мг / кг (максимальная доза 25 мг) дважды в неделю. Кроме того, в исследованиях продемонстрирована эффективность применения этанерцепта в дозе 0,8 мг / кг один раз в неделю (максимальная доза 50 мг / неделю).
Адалимумаб (Хумира)
Адалимумаб — это человеческие моноклональные анти-TNF—антитела, которые связывают TNF- в организме и предотвращают связывание TNF- с его рецептором и препятствуют появлению дальнейшего цитокин-опосредованного воспалительного процесса.
Адалимумаб разрешен для лечения больных полиартикулярным артритом старше 4-х лет, как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТ. Эффективность адалимумаба подтверждена контролируемыми клиническими исследованиями. Адалимумаб эффективен при лечении полиартикулярной формы.
На сегодня пересматривают способ дозирования адалимумаба, уже внесены изменения в дозирование адалимумаба: теперь рекомендуют использовать медпрепарат в дозе 20 мг каждые две недели у детей с массой тела меньше 30 кг. У детей с массой тела больше 30 кг рекомендуют использовать дозу 40 мг каждые две недели.
Адалимумаб оказался эффективным при лечении хронического рецидивирующего переднего увеита, который обнаруживают почти у 20% больных олигоартикулярной формой патологии, а также при проведении терапии серонегативного полиартрита, псориатического артрита.
В США и странах ЕС отдают предпочтение преперату «Адалимумаб» благодаря высокой эффективности, хорошему профилю переносимости и удобству в использовании.
Инфликсимаб (Ремикейд)
Инфликсимаб является причудливыми мышино-человеческими моноклональными анти-TNF—антителами, которые в конце 90-х годов прошлого века начали использовать для лечения больных ревматоидным артритом. Однако до сих пор инфликсимаб не одобрен в мире.
По данным ретроспективных исследований, эффективность инфликсимаба можно сравнить с эффективностью этанерцепта.
Однако переносимость инфликсимаба ограничена из-за более высокого риска развития инфекций, в частности реактивации туберкулеза по сравнению с лечением этанерцепта. Побочные реакции во время инфузии инфликсимабом являются частыми и, вероятно, связаны с синтезом анти-химерных антител.
Инфликсимаб используют в виде внутривенной инфузии в стационарных условиях и дозируют препарат 3-6 мг / кг массы тела, вводя его с интервалами 0, 2, 6 недель, а затем каждые 8 недель. Инфликсимаб следует использовать только в комбинации с МТ, чтобы предотвратить развитие анти-химерных антител, которые могут препятствовать переносимости и эффективности лечения.
Цертолизумаб (Цимзия)
Цертолизумаб — пегилированный гуманизированный Fab-фрагмент моноклонального антитела к TNF-. В цертолизумабе отсутствует Fc-фрагмент, поэтому это моноклональное антитело является неполным антителом. Присоединение к молекуле цертолизумаба полиэтиленгликоля продлевает период полураспада препарата, задерживает его элиминацию из организма, а также уменьшает иммуногенность. Цертолизумаб связывается с TNF- в организме и селективно устраняет его воздействие. Цертолизумаб разрешен FDA и EMEA для лечения больных ревматоидным артритом и болезнью Крона. До сих пор отсутствуют данные об использовании цертолизумаба у больных ювенильным ревматоидным артритом.
Голимумаб (Симпони)
Голимумаб — это полностью человеческое моноклональное антитело к TNF-, которое предотвращает соединению этого цитокина с соответствующим рецептором на поверхности клеток. Голимумаб зарегистрирован FDA и EMEA для лечения больных РА, патологией Крона, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом. Теперь изучается применение «Голимумаб» у больных ювенильной формой.
Ингибирование IL-1
IL-1 — это провоспалительный цитокин, который производится моноцитами / макрофагами и дендритными клетками. Известно, что IL-1 действует на костный мозг и стимулирует гранулоцитопоэз, что проявляется нейтрофилезом в периферической крови. Воздействие на рецепторы к IL-1 в головном мозге активирует терморегуляцию в гипоталамусе, вызывает лихорадку. IL-1 действует на свои рецепторы на клетках эндотелия, что может привести сыпь у больных системной формой заболевания, а также стимулирует выработку IL6. Вполне обоснованным является утверждение, что IL-1 — основной медиатор воспалительного каскада у больных системным ревматоидным артритом. Этот цитокин является мишенью в лечении системного ЮРА. В мире существуют три различных ингибитора IL-1 пути: анакинра, канакинумаб, рилоцепт.
Анакинра (Кинерет)
Анакинра является антагонистом рецептора IL-1. Это рекомбинантный аналог рецептора IL-1, белковая структура которого отличается от естественного антагониста рецептора IL-1 тем, что имеет дополнительный остаток метионина на аминокине. Анакинра блокирует действие IL-1 через конкурирующее подавление его связывания с рецептором.
В плацебо-контролируемых исследованиях не было отмечено положительного эффекта от применения анакинры у больных полиартикулярным ревматоидным артритом по сравнению с плацебо. Однако доказана эффективность анакинры у больных с системной формой патологии.
У больных системным ЮРА использование анакинры приводит к быстрому усмирению системных проявлений заболевания (например горячки, сыпи), лабораторных показателей острого воспаления и в меньшей степени влияет на проявления артритов.
Некоторые больные с системным течением болезни были нечувствительными к терапии анакинры. В исследованиях показано, что улучшение при лечении анакинрой системного ювенильного ревматоидного артрита наблюдают примерно у 50% больных. Приведены два случая развития синдрома активации макрофагов (MAS) на фоне применения анакинры.
Анакинра в мире одобрена для лечения ревматоидного артрита, но не для лечения системного ЮРА. По незарегистрированным показаниям используют анакинру для эффективного лечения системного ЮРА в случае недостаточной терапевтического ответа на ГКС.
Анакинра оказалась эффективной в лечении ряда наследственных аутовоспалительных синдромов (криопирин-ассоциированных периодических синдромов — CAPS). Анакинру используют в суточной дозе 1-2 мг / кг массы тела подкожно ежедневно.
Рилонацепт (Аркалист)
Рилонацепт — димерный гибридный белок, который состоит из экстрацеллюлярного лиганд-связывающего домена рецептора к IL-1 и дополнительного белка к рецептору IL-1, который соединен с Fc-фрагментом человеческого IgG1.
Рилонацепт уменьшает воспаление благодаря связыванию IL-1 и частичному связыванию антагониста рецептора IL-1. Таким образом, рилонацепт предотвращает взаимодействие IL-1 с рецептором на поверхности клеток. Рилонацепт одобрен в США для лечения CAPS, а именно для семейного холодового аутовоспалительного синдрома (FCAS), синдрома Макл-Уэллса (MWS). Однако этот препарат не зарегистрирован для лечения хронического воспалительного неврологического кожного артикулярного / мультисистемного воспалительного заболевания с неонатальным началом (CINCA / NOMID). Рилонацепт не зарегистрирован для лечения больных ЮРА.
Канакинумаб (Иларис)
Канакинумаб — это человеческое антитело к IL-1. Препарат одобрен FDA и EMA для лечения CAPS. Канакинумаб рекомендуют вводить подкожно один раз в 8 неель для быстрого регресса всех симптомов CAPS. Высокая эффективность в лечении IL-1-зависимых генетических врожденных синдромов делает канакинумаб перспективным выбором для терапии больных системным ювенильным ревматоидным артритом. В течение последнего года проводятся активные исследования по изучению эффективности канакинумаба.
Ингибирование IL-6
Собственно этот цитокин вызывает большинство клинических проявлений системного ЮРА, поэтому можно считать, что системный ЮРА является классическим IL-6-опосредованным заболеванием.
Уровень IL-6 в сыворотке крови больных системной формой является высоким, а концентрация IL-6 коррелирует с системными проявлениями болезни, в частности периодами гипертермии и гипертромбоцитоза, а также со степенью тяжести повреждения суставов.
Хроническое повышение уровня IL-6 стимулирует усиленный остеокластогенез, снижение активности остеобластов, что усиливает резорбцию кости и ведет к генерализованному остеопорозу, который наблюдают у больных системным ювенильным ревматоидным артритом.
При персистирующей активности системного ЮРА сывороточные концентрации IL-6 имеют отрицательную корреляцию с уровнем инсулиноподобного фактора роста-1 (ИGF-1) и с IGF-связывающим протеином 3, в то время, когда продукция гормона роста в гипофизе остается в пределах нормы.
Известно влияние IL-6 на развитие анемии у больных системным ЮРА. Обнаружено, что при системном ЮРА образование эритроидных колоний нормально, но наблюдаются нарушения в усвоении железа в эритропоэзе. Предполагается, что одним из возможных механизмов развития анемии при системном виде является стимулирование IL-6 синтеза в печени белка гепцидина, что подавляет всасывание железа. IL-6 стимулирует увеличение концентрации ферритина с последующим захватом железа из сыворотки гепатоцитами и блокирует его высвобождение из макрофагов (так называемый ретикулоэндотелиальный блок). Поэтому у больных системным ЮРА развивается микроцитарная анемия с высоким уровнем ферритина.
Известно, что сывороточные уровни IL-6 коррелируют с активностью болезни и снижаются после достижения контроля над активностью ювенильного ревматоидного артрита.
Тоцилизумаб (Актемра)
Тоцилизумаб — это гуманизированные антитела к IL-6 рецептора, которые блокируют образование комплекса IL-6 со своим рецептором. Установлено, что эффект тоцилизумаба реализуется из-за одновременного подавления мембраносвязанных и растворимых форм рецепторов к IL-6.
Эффективность тоцилизумаба для лечения системного ЮРА продемонстрирована в ряде исследований. В странах ЕС тоцилизумаб в комбинации с МТ разрешен для лечения тяжелого ревматоидного артрита при условии, что предыдущая терапия двумя базовыми препаратами и / или ингибиторами TNF- была неэффективной. С 2008 года в Японии этот препарат одобрен для лечения болезни Кастлемена и системного ЮРА. Тоцилизумаб используют в виде внутривенных инфузий 8 мг / кг каждые 4 недели.
Блокада Т-клеточной активации
Т-клеточная активация играет большую роль в воспалительных процессах при ювенильном ревматоидном артрите. В процессе иммунного ответа для осуществления Т-клеточной активации необходимо связывание Т клеточных рецепторов с антигенами главного комплекса гистосовместимости на антигенпрезентирующей клетке (АПК), а также необходимый стимулирующий сигнал, который передается во время связывания белков CD28 на поверхности Т-лимфоцитов с белком CD80 / 86 на поверхности АПК. CTLA-4 — белок, который экспрессируется на поверхности Т-лимфоцитов несколько часов или дней после Т-лимфоцитарной активации способен, как и CD28, связывать CD80 / 86 на поверхности АПК. Связывание CTLA-4 с CD80 / 86 приводит к Т-лимфоцитарной деактивации.
Абатацепт (Оренсия)
Абатацепт — растворимый смешанный гибридный белок, который состоит из экстрацеллюлярного домена человеческого цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена-4 (CTLA-4) и модифицированного F с-фрагмента человеческого Ig G1. С 2008 года абатацепт одобрен FDA для лечения ЮРА. Абатацепт применяют внутривенно в дозе 10 мг / кг каждые две недели 0, 2, 4, а затем каждые 4 недели. В отличие от антагонистов TNF-, клинический эффект препарата развивается с задержкой и повышается с продолжением терапии в течение нескольких месяцев.
Современные терапевтические алгоритмы
В 2011 году были опубликованы Рекомендации Американской коллегии ревматологов (АCR) по лечению ювенильного идиопатического артрита: инициация и мониторинг безопасности терапевтических агентов для лечения артрита и системных проявлений. В представленных терапевтических рекомендациях предложены подходы к терапии больных с впервые диагностированным ЮРА, а также выбор биологической терапии в зависимости от варианта дебюта ЮРА. Следует отметить, что опубликованное руководство носит рекомендательный характер, но имеет большую доказательную базу.
Согласно Рекомендациям АCR за 2011 год выбор лечения больных ювенильным ревматоидным артритом осуществляется в зависимости от терапевтической группы для больного, перечня нежелательных прогнозируемых факторов, степени активности патологии и продолжительности терапии.
Эта терапевтическая группа включает пациентов из таких ILAR1-категорий:
- персистирующий олигоартрит,
- псориатический артрит,
- энтерит-ассоциированный артрит
- и недифференцированный артрит, в которых патология в течение заболевания наблюдалась лишь в 4-х или менее суставах.
Больных, которые на момент выбора терапии имеют артрит 4-х суставов и меньше, но у которых в прошлом наблюдался артрит 5-ти суставов и более, относят к категории больных с артритами 5-ти и более суставов в дебюте. Выбор алгоритма лечения проводится после определения неблагоприятных прогностических факторов и степени активности заболевания.
Прогноз для больных олигоартритом, кроме случаев с повреждением глаз, является относительно благоприятным.
Поэтому терапия базовыми препаратами или антагонистами TNF- начинается с осторожностью. Если артрит является рефрактерным к НПВП и повторным внутрисуставным введениям или в случае появления артритов других суставов, больных лечат так же, как при полиартикулярном виде, то есть назначают МТ. При наличии активности ЮРА в течение 3-6 месяцев с терапии МТ рекомендуют переходить на терапию ингибитором TNF-. У больных энтезит-артритом с повреждением 4-х и менее суставов оправданной альтернативой является применение сульфасалазина.
После неэффективного применения НПВП в течение 1-го месяца рекомендуется терапия МТ. При наличии активности болезни после 3-х месяцев терапии МТ рекомендуют лечение анакинрой. Переход от анакинры к ингибиторам TNF- может быть у больных со средней или высокой степенью активности болезни. Следует заметить, что применение терапии анакинрой начинают на ранних стадиях болезни. При отсутствии эффекта у больных этой группы на фоне терапии ингибитором TNF- рекомендовано применение абатацепта.
Современное лечение больных ювенильным ревматоидным артритом с применением биологических препаратов в клинической практике значительно изменило терапевтическую парадигму. Для лечения рефрактерного ЮРА в мире успешно используют ингибиторы TNF-, IL-1, IL-6 и блокаторы Т-клеточной активации, что дает возможность предотвращать функциональную инвалидность больных, отставание в физическом развитии и тяжелые повреждения глаз. Новые стратегии лечения уже изучены и проанализированы в рандомизированных контролируемых исследованиях, на сегодня получены результаты долгосрочных исследований, которые свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности этих новейших биологических технологий.
